患者王××，男性，56岁。2005年10月出现全程肉眼血尿，CT示左输尿管、膀胱占位性病变，2005年11月于某医院行左输尿管、膀胱部分切除术，术后病理示：移行细胞癌，术后行MVAC（甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂）方案静脉化疗4周期及表柔吡星30mg/次膀胱灌注化疗12周期。2006年1月复查腹部CT时发现腹膜后及腹腔淋巴结转移，遂行多周期化疗，方案包括GP（吉西他滨+顺铂）、TP（紫杉醇+顺铂）、CP（环磷酰胺+顺铂）、XP（卡培他滨+顺铂），腹腔肿物局部放疗4000cGy。2008年3月患者出现重度腰痛、腹痛，MRI示腰椎多发转移癌，行口服吗啡片、腹腔神经丛神经毁损治疗及每月1次的唑来膦酸4mg静滴，疼痛持续不减轻，疼痛评分7~10分（NRS法），又于某医院改用芬太尼缓释透皮贴剂联合口服吗啡片治疗，芬太尼缓释透皮贴剂4贴(5mg/贴)+盐酸吗啡片(120mg，q4h,口服)，总量相当于每日口服吗啡片1200mg，疼痛控制仍不理想。
来我院后，我们在上述治疗基础上，同时加用辅助镇痛药物扑热息痛片每日2g，分4次口服，卡马西平片每日200mg，分2次口服，但每日针对暴发痛的解救给药（注射吗啡10mg或口服吗啡片30mg）仍需3次以上，疼痛评分在7~10分之间，并出现谵妄、恶心呕吐、顽固性便秘等阿片类药物的严重不良反应，临床难以处理，吗啡继续增量困难。2009年6月10日患者于心电监护下停用芬太尼缓释透皮贴剂12小时、停用吗啡片4小时后，应用纳络酮注射液0.4mg静脉注射，同时予安定10mg静脉注射，注射纳络酮10分钟后患者出现剧烈烦躁、重度腰痛、心率加快、面色苍白，立即予吗啡10mg静脉注射，15分钟后再予吗啡5mg肌肉注射，20分钟后患者上述症状缓解，自诉“头脑从未如此清醒过”。随后重新滴定吗啡给药剂量，至盐酸吗啡片60mg每4小时一次口服时，疼痛得以良好控制，疼痛评分在0~2分之间，暴发痛每日不超过一次。该患者于2009年7月23日死亡，从应用纳络酮重新滴定吗啡剂量后至死亡的40余天里，患者疼痛始终得到良好的控制。
癌痛是肿瘤患者的常见症状之一，严重降低了患者的生活质量。按照WHO三阶梯止痛原则合理应用止痛物能够有效控制绝大多数癌痛。实际上，许多癌痛患者在长期应用阿片类药物治疗中产生明显的耐药性，导致药物镇痛效果下降，促使患者对阿片类药物的需求量也越来越大。随着阿片类药物剂量的不断增加，患者常可发生严重的难以处理的不良反应，使其增量受到极大的限制，因此不能达到理想的预期镇痛效果。虽然增加辅助镇痛药物可以在一定程度上产生协同作用，但从根本上看，通过逆转阿片类药物耐药，才能提高阿片类药物的镇痛效果，减轻其不良反应。
纳络酮是阿片受体拮抗药，可逆转阿片激动剂所有作用,包括镇痛、恶心呕吐、便秘及呼吸抑制等。已有研究表明其与吗啡联合应用能明显降低术后患者的呕吐等不良反应[1,2]；将纳络酮与羟考酮制成复方制剂“Targin”,在不影响止痛效果的前提下能明显减轻癌痛患者的便秘症状(Targin已经在欧洲上市)[3]。2009年第一版《NCCN成人癌痛实践指南》对于持续便秘并处于疾病晚期接受姑息治疗的患者，增加了“考虑皮下给予甲基纳曲酮”的建议。2009年3月、4月Stewart发表文章，总结纳络酮用于减轻吗啡不良反应的研究情况，并提出建议将纳络酮用于逆转吗啡耐药[4,5]。
本例患者经历了复杂的镇痛治疗，包括神经毁损、增加辅助镇痛药及唑来膦酸等，每日口服吗啡总量超过1300mg，疼痛仍不能有效控制，并且出现难以控制的不良反应，包括谵妄、顽固性便秘等，致使吗啡类药物难以继续增量。考虑到该患者存在阿片类药物耐药情况，我们对其进行了纳络酮逆转吗啡耐药治疗。在逆转耐药过程中，全程心电监护监测心律和血压变化直至病情平稳。考虑到患者可能快速出现的戒断症状，我们预先给予安定静脉注射预防可能发生的抽搐、烦躁不安以及精神症状，并在发生严重疼痛时给予吗啡静脉注射及时解救。随着吗啡耐药情况的成功逆转，患者恢复对吗啡的敏感性，仅需口服中等剂量吗啡，疼痛即可得到良好控制，各种不良反应相应减轻或消失，并且在其后的40余天，疼痛得到持续有效控制，提高了患者的生活质量。
关于纳洛酮逆转吗啡耐药的临床应用尚无文献报道，我们没有可资借鉴的成熟经验。对于治疗中预期可能发生的心血管不良事件或精神问题要有足够的关注，逆转耐药前的预防性给药、治疗中的密切监控及时处理都是十分必要的，对年老体衰、心脏疾患或其他脏器功能不全患者也需慎用。
